西维来司他钠治疗脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的前瞻性、多中心队列研究

2025年6月，郑州大学第一附属医院急诊医学部孙同文教授团队于《中华急诊医学杂志》上发布了文章《西维来司他钠治疗脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的前瞻性、多中心队列研究》。该研究发现：

①在脓毒症相关ARDS患者中，应用西维来司他钠有助于改善氧合指数和SOFA评分，缩短机械通气时间。

②与对照组相比，试验组D7的氧合指数显著增高、SOFA评分显著降低（均P＜0.05）、平均机械通气时间显著缩短（234.3h vs. 275.9h，P=0.015）。

目的：观察西维来司他钠治疗脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的有效性。

方法：采用前瞻性、多中心队列研究的方法，自2021年7月20日至2022年6月30日，在河南省内14家医院的ICU内，筛选脓毒症相关ARDS患者。最终纳入285例患者，按2:1的比例匹配，其中试验组（应用西维来司他钠）190例，对照组（未应用西维来司他钠）95例。主要观察终点为入组后第7天（D7）的氧合指数，次要观察终点为机械通气时间、入组时（D0）到D7的SOFA评分和感染指标改变、ICU住院时间及28d病死率。

结果：两组人口学特征及临床相关指标差异无统计学意义，与对照组相比，试验组D7的氧合指数显著增高、SOFA评分显著降低（均P＜0.05）、平均机械通气时间显著缩短（234.3h vs. 275.9h，P=0.015）。但两组患者的ICU住院天数和28d病死率差异无统计学意义（均P＜0.05）。

结论：在脓毒症相关ARDS患者中，应用西维来司他钠有助于改善氧合指数和SOFA评分，缩短机械通气时间。

目的：观察西维来司他钠治疗脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的有效性。

方法：采用前瞻性、多中心队列研究的方法，自2021年7月20日至2022年6月30日，在河南省内14家医院的ICU内，筛选脓毒症相关ARDS患者。最终纳入285例患者，按2:1的比例匹配，其中试验组（应用西维来司他钠）190例，对照组（未应用西维来司他钠）95例。主要观察终点为入组后第7天（D7）的氧合指数，次要观察终点为机械通气时间、入组时（D0）到D7的SOFA评分和感染指标改变、ICU住院时间及28d病死率。

结果：两组人口学特征及临床相关指标差异无统计学意义，与对照组相比，试验组D7的氧合指数显著增高、SOFA评分显著降低（均P＜0.05）、平均机械通气时间显著缩短（234.3h vs. 275.9h，P=0.015）。但两组患者的ICU住院天数和28d病死率差异无统计学意义（均P＜0.05）。

结论：在脓毒症相关ARDS患者中，应用西维来司他钠有助于改善氧合指数和SOFA评分，缩短机械通气时间。

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种危及生命的非心源性肺水肿，脓毒症是ARDS常见的致病因素及死亡原因。研究表明中性粒细胞产生并释放的中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）是脓毒症相关ARDS发病中的关键因素。西维来司他钠是一种具有高度选择性的NE抑制剂，能直接抑制NE活化，阻止肺组织降解，还可抑制多种炎症介质释放，阻断炎症风暴。该药于2020年新冠肺炎流行期间在我国紧急获批上市，但其在临床上应用的时间短，经验有限。本研究旨在评估西维来司他钠在脓毒症相关ARDS患者中应用的有效性。

1 .基本资料

入组流程见图1，最终入组285例，按照2:1的比例匹配，试验组190例，对照组95例。所有患者年龄(56.4±13.1)岁。西维来司他钠使用时间为(8.8±2.5)d。D0时两组患者基线资料差异无统计学意义（见表1）。

1. 主要观察终点比较

图2所示：两组从D1到D7的氧合指数与D0相比均显著升高[试验组各时间点比较：F=110.032，P＜0.001；对照组各时间点比较：F=33.521，P＜0.001]。在D5和D7时，试验组的氧合指数较对照组显著升高（D5：t=2.384，P=0.018；D7：t=-3.849，P＜0.001）。

1. 次要观察终点比较

（1）图3所示：试验组SOFA评分在D1和D7时较对照组显著降低（D1：t=2.311，P=0.022；D7：t=2.543，P=0.012）。同时，试验组SOFA评分较对照组更早改善，其在D1时较D0的差异达到统计学意义（t=4.348，P＜0.001），而对照组在D3时较D0的差异有统计学意义（t=2.563，P=0.012）。

（2）图4-6所示 ：7d 内两组 WBC 水平差异无统计学意 义（Wald χ²_组别 =2.166，P_组别 =0.141）， 试 验 组 CRP 在 D5 和 D7 时较对照组显著降低（D5： Z=-2.250， P=0.024； D7：Z= -2.383，P=0.017），试验组 PCT 从 D1 到 D5 均较对照组显著降低（D1：Z=-2.744，P=0.006； D2：Z=-2.973， P=0.003； D3：Z=-2.603，P=0.009； D5： Z=-2.128，P=0.033）。 同时， 试验组 WBC、CRP 和 PCT 均较对照组更早降低。

（3）表2及图7所示：试验组机械通气时间显著低于对照组，两组患者ICU住院时间及28d病死率差异无统计学意义。

本研究发现，西维来司他钠可改善脓毒症相关ARDS患者的氧合指数，缩短机械通气时间，降低SOFA评分和感染指标水平，但未能降低ICU住院时间及28d病死率。

西维来司他钠主要应用于ALI/ARDS的治疗，在两项大型针对伴有SIRS的ALI/ARDS患者的临床研究中，西维来司他钠治疗显示了不同的临床结果。日本Ⅲ期研究显示，西维来司他钠组患者脱离机械通气中位时间较对照组缩短8d，ICU中位住院时间较对照组缩短2.5d（均P<0.05），提示患者肺功能的改善可能受到西维来司他钠的影响；而STRIVE研究则显示西维来司他钠组和对照组脱离机械通气中位时间分别为6.9d和7.6d（P≥0.460）。进一步分析发现，脓毒症患者占比可能导致了两项研究结果的差异，前者纳入人群患有脓毒症的比例明显高于后者（P=0.009）。另有Miyoshi等研究表明，在脓毒症相关ALI患者中，西维来司他钠的应用显著延长了患者的生存时间，但在无脓毒症的ALI患者中未观察到此疗效。本研究发现西维来司他钠的应用改善了脓毒症相关ARDS患者的氧合状态，降低了SOFA评分，缩短了机械通气时间，因此，脓毒症相关ARDS患者可能在西维来司他钠的治疗中获益更大。日本一项针对SIRS相关ALI患者的研究发现，西维来司他钠组的180d生存率较对照组明显升高（调整混杂因素后），目前为止规模最大的回顾性研究发现其在90d生存率方面具有优势。然而，本研究未观察到西维来司他钠在降低28d病死率方面的优势。笔者认为，入住ICU的脓毒症相关ARDS患者，大部分已经接受了较长时间的治疗，西维来司他钠的给药时机或许已经错过了中性粒细胞主导的早期炎症反应阶段。考虑到脓毒症患者致病菌不同、感染部位不同，且病情复杂、多脏器受累，具有较大的异质性，单一一种药物实现生存率的显著提升是极具挑战性的。然而，研究表明，氧合指数的改善和机械通气时间的缩短，在整体上降低了患者的医疗支出，具有较高的花费收益比。

本研究为队列研究，混杂因素较多，本团队已着手设计更大范围的试验性研究，进一步明确选择性NE抑制剂在脓毒症相关ARDS治疗中的价值。其次，本研究为非随机、多中心临床试验，研究方案及治疗方案的统一培训并不能完全消除各医疗机构之间的差异对研究结果的影响。因此，鉴于研究方案的限制，对结果的解释需谨慎。

1. 研究对象

本研究为前瞻性、多中心队列研究，从2021年7月20日到2022年6月30日，在河南省内14家医院重症监护室（ICU）住院的患者中，筛选脓毒症相关ARDS患者。纳入标准：（1）年龄不低于18岁；（2）在符合sepsis3.0标准的基础上，符合ARDS柏林定义，早期诊断为脓毒症相关ARDS并接受机械通气治疗的患者；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）存在慢性呼吸衰竭；（2）妊娠期、哺乳期或可能处于妊娠中的女性；（3）脑疝、深昏迷的患者；损害自主通气的任何神经肌肉疾病；肿瘤晚期的患者；（4）对试验药物过敏；（5）资料严重缺失的患者。本研究获得了患者的知情同意，中国临床试验注册中心注册号：ChiCTR2100049028，郑州大学第一附属医院科研项目伦理审查委员会伦理审查编号：2021-KY-0265-002。

2. 分组与治疗

基础治疗按照《拯救脓毒症运动：脓毒症和感染性休克管理国际指南》进行。所有患者均进行机械通气，按照肺保护性、小潮气量通气策略对呼吸机进行管理。对照组采用基础治疗。试验组在基础治疗上，加用西维来司他钠，按照药物使用说明书给予0.2mg/(kg·h)的速度持续静脉给药，连续用药7~14d。

3. 数据收集

收集两组患者在入组时（D0）的性别、年龄、个人史、基础疾病等一般临床资料。此外，记录患者在D0和入组D1、D2、D3、D5、D7天的氧合指数、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、SOFA评分（the Sequential Organ Failure Assessment Score，SOFA），记录机械通气时间和ICU住院时间，并随访28d生存状态。

4. 观察终点

（1）主要观察终点：D7的氧合指数；（2）次要观察终点：机械通气时间，观察期间SOFA评分、WBC、CRP、PCT水平，ICU住院时间和28d病死率。

5. 样本量计算及入组

假设D7时试验组氧合指数较对照组升高30mmHg，试验组与对照组按照2:1的比例入组。设置检验水准α=0.05，把握度1-β=0.90，使用SPSS 25.0软件计算出样本量为试验组/对照组：160/80例。该试验采取竞争入组，各中心可在筛选合格受试者后自由入组试验组或对照组。

6. 统计学方法

使用SPSS 25.0软件进行统计分析。正态分布资料以均数±标准差（x±s）表示，组间采用独立样本t检验、不同时间点使用重复测量方差分析进行比较；非正态分布以中位数（下四分位数，上四分位数）[M（Q_L，Q_U）]表示，对应采用WilcoxonMann-Whitney检验和广义估计方程进行分析。分类资料采用例（%）描述，组间采用χ²检验；采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank检验描述28d生存结局。以P＜0.05为具差异有统计学意义。

参考文献：

中华急诊医学杂志 2025 年 6 月第 34 卷第 6 期 Chin J Emerg Med, June 2025, Vol. 34, No. 6